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結直腸癌丨左右半結直腸癌差異性及臨床治療理念
發布者:admin瀏覽次數:發布時間:2021-01-14
結直腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一,世界范圍內其發病率居所有惡性腫瘤的第三位。近年來,隨著研究的不斷深入,人們發現左、右半結腸癌的疾病特征并不一致。前者發病率持續上升,而后者發病率則持續下降,兩者在預后、對治療的反應等方面也存在較大的差異。
 


左半和右半結腸的胚胎起源并不相同
 
右半結腸癌:包括盲腸、升結腸和橫結腸右半部,發生于胚胎的中原腸,多見于女性、高齡患者,合并癥更多見,確診時患者臨床分期一般較晚,腫瘤較大。病理類型早期癌多為息肉型,中晚期癌多為低分化腺癌、粘液腺癌(印戒細胞癌);
 
左半結腸癌:包括橫結腸左半部、降結腸和乙狀結腸,常發生于胚胎后原腸,多見于男性、年輕患者,合并癥相對少見。確診時患者臨床分期相對較早,腫瘤相對較小。病理類型早期癌多為平坦型,分化程度一般較好。
 
臨床表現的差異
 
由于胚胎來源及解剖結構的不同,左右半結腸腫瘤在臨床癥狀上存在較大差異。右半結腸癌多見于女性、高齡患者,合并癥更多見。臨床表現有乏力、體重下降、厭食、不明原因發熱、貧血等,就診時患者臨床分期一般較晚。病理類型早期癌多為息肉型,中晚期癌多為低分化腺癌、粘液腺癌(印戒細胞癌),預后差。
 
左半結腸癌多見于男性、年輕患者,合并癥相對少見。臨床多表現為排便習慣改變、血便、粘液便、里急后重、腹部腫塊等,全身癥狀較少。就診時患者臨床分期相對較早。病理類型早期癌多為平坦型,分化程度一般較好,預后好。此外,左半結腸癌更容易發生同時性肝轉移(7.1% vs 11.6% ),且往往轉移至左半肝,而右半結腸癌發生肝轉移時易轉移至右半肝。
 
致癌機制的差異
 
分子遺傳學研究表明結腸癌的致病機制主要是基因組不穩定,即染色體不穩定(CIN)、微衛星不穩定(MSI)及表觀遺傳學改變(epigenetic changes)。CIN主要表現為染色體結構或數目的異常,涉及大量基因的變異,包括致癌基因的激活(如KRAS突變)以及抑癌基因的失活(如p53、DCC/SMAD4和APC等),是經典的傳統腺瘤-癌變途徑。約70%~80%的結直腸癌可見CIN。
 
MSI是發生在核苷酸水平的不穩定,主要表現為微衛星序列中重復單位的增加或減少,涉及錯配修復基因MLH1/MSH2的突變、啟動子甲基化、生長調節相關基因的突變(如Ⅱ型TGF-B、IGF2R、PTEN、BAX等)。MSI在散發性結腸癌中發生率約為15%,其中Ⅱ期約為20%、Ⅲ期約為12%、Ⅳ期約為4%,分期越早,發生率越高。
 
表觀遺傳學改變是指基因序列不發生變化,基因表達發生了可遺傳的變化,涉及DNA甲基化、組蛋白修飾、基因印記、microRNA等。研究顯示啟動子區域CpG島甲基化(CIMP)在結腸癌的發生、發展過程中發揮重要作用,尤其是在腫瘤早期階段,發生率約為15%~20%。多項研究顯示,這三種途徑與原發腫瘤的位置明顯相關,CIN途徑多見于左半結腸癌,而MSI途徑、表觀遺傳學改變的CIMP途徑多見于右半結腸癌。
 
分子學特征的差異
 
結腸癌的分子分型對其預后判斷及治療決策越來越重要。目前臨床上比較常用的分子靶標主要包括KRAS、BRAF、MSI、CIMP等。
 
研究顯示,BRAF突變、MSI-H、CIMP-H均與鋸齒狀息肉癌變途徑呈明顯相關性,三者之間亦有一定相關性,均多見于右半結腸癌中。值得注意的是,BRAF突變、MSI-H、CIMP-H的發生頻率沿升結腸到直腸呈線性升高趨勢,而盲腸癌的分子表達并不遵循這種趨勢,其可能存在不同于其他部位結腸癌的致癌途徑。這說明左右半結腸癌的分子學特征并不是在結腸脾曲發生一個突然的改變,而是由左至右逐漸發生改變,臨床研究將結腸癌進一步細化是有必要的。
 
療效差異
 
目前關于左右半結腸癌療效差異方面的研究主要局限于靶向治療領域。NCIC CTG CO.17研究顯示,難治性結腸癌患者隨機接受最佳支持治療(BSC)或BSC+西妥昔單抗治療,在BSC+西妥昔單抗治療組,左半結腸癌較右半結腸癌在總生存時間(OS)及無進展生存時間(PFS)上均具有優勢,PFS優勢更顯著。
 
在AIO KRK-0104試驗中,KRAS野生型的轉移性結腸癌患者接受一線化療聯合西妥昔單抗治療,左半結腸癌OS和PFS均明顯優于右半結腸癌。
 
貝伐珠單抗是結腸癌常用靶向治療藥物。NCT00212615試驗顯示mCRC患者接受一線XELOX方案聯合貝伐珠單抗治療,左半結腸癌中位PFS及中位OS均優于右半結腸癌。2014年美國臨床腫瘤學會(ASCO)大會報道的FIRE-3研究顯示,KRAS野生型的轉移性結腸癌患者接受一線FOLFIRI方案聯合西妥昔單抗或貝伐珠單抗治療,貝伐珠單抗治療組左、右半結腸癌在PFS上差異不明顯,而在OS上左半結腸癌較右半結腸癌略有優勢。
 
FIRE-3試驗與CALGB80405研究均為“頭對頭”比較西妥昔單抗或貝伐珠單抗聯合FOLFIRI方案一線治療KRAS野生型轉移性結腸癌患者療效的隨機對照Ⅲ期臨床研究。在亞組分析中,FIRE-3試驗原發于左半結腸癌者西妥昔單抗治療對比貝伐珠單抗獲得了更長的生存獲益(38.7個月vs.28.0個月);原發于右半結腸癌者貝伐珠單抗較西妥昔單抗顯示出了更好的生存獲益(22.7個月vs.16.1個月)。2016年ASCO大會最新報道了CALGB80405研究的進一步分析結果,與FIRE-3試驗結論相似,原發于左半結腸癌者西妥昔單抗治療對比貝伐珠單抗獲得了更長的生存獲益(36個月vs.31.4個月);而原發于右半結腸癌者貝伐珠單抗較西妥昔單抗顯示出了更好的生存獲益(24.2個月vs.16.7個月)。因此,對于左半結腸癌來說,如果KRAS野生型,首選西妥昔單抗治療可能較好;對于右半結腸癌來說,首選貝伐珠單抗治療可能獲益更多。
 
關于接受單純化療時左半結腸癌的化療療效是否優于右半結腸癌目前研究較少。本中心一項研究結果顯示,回盲部組、升結腸+結腸肝曲組、橫結腸+結腸脾曲組、降結腸+乙狀結腸組、直腸組的一線化療有效率分別為21.3%、35.6%、14.3%、41.3%和32.6%,可見回盲部組和橫結腸+結腸脾曲組的一線有效率最低,而降結腸+乙狀結腸組有效率最高(P=0.028)。
 
復發轉移的差異
 
結腸癌患者在確診時約有20%已發生遠處轉移,左右半結腸癌遠處轉移的好發部位不同,左半結腸癌易發生肝、肺、骨轉移,而右半結腸癌更易發生腹膜、腸系膜、腹膜后轉移。肝臟是結腸癌最常見的轉移部位,左右半結腸癌轉移至肝臟的分布規律及頻率受門脈分流的影響,左半結腸癌易轉移至左半肝,而右半結腸癌往往轉移至右半肝。值得注意的是左半結腸癌更容易發生同時性肝轉移,有研究認為左半結腸是結腸癌同時性肝轉移的一個獨立危險因素。
 
結腸癌根治術后局部復發多在3年內,影響因素主要有腫瘤分期、組織學分級、血管及淋巴管侵犯、神經侵犯、切緣、淋巴結清掃范圍等。此外,原發腫瘤的位置對結腸癌根治術后局部復發率也有影響。Park等、Green等的研究顯示,右半結腸癌根治術后3年及5年的局部復發率均高于左半結腸癌。
 
預后的差異
 
腫瘤的位置與結腸癌預后的關系目前尚有爭議。近年的一些研究逐漸顯現出左右半結腸癌在生存方面的差異:右半結腸癌相對于左半結腸癌來說平均生存時間更短,5年生存率更低。即使校正了性別、年齡、臨床分期、病理類型、治療等與腫瘤預后相關的因素后,右半結腸癌仍顯示出較左半結腸癌更差的預后。這表明由于胚胎來源、解剖結構、生理功能等的差異,右半結腸癌可能具有更差的生物學行為。
 
但也有部分研究顯示:左右半結腸癌術后5年的OS、無病生存時間(DFS)無明顯差異,僅在分層分析發現早期右半結腸癌的OS及DFS高于左半結腸癌,而晚期右半結腸癌的OS、DFS低于左半結腸癌。這可能是因為從結腸腺瘤到晚期結腸癌這一演變發展過程中發生的一系列分子事件導致晚期結腸癌的分子特征已完全不同于早期結腸癌,從而導致其在治療轉歸、預后等生物學行為方面的不同。
 
總之,目前左右半結腸癌無論致病基因、臨床表現和預后上均存在明顯差異,醫臻基因可為腸癌患者提供腸癌精準治療藥物遴選方案及基因檢測,通過對結直腸癌進行更加精細的分子分型和宿主免疫狀態的評估,讓藥物的個體化治療為患者帶來更大的生存獲益。

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