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深度解析:PD-L1 MSI TMB 誰才是最好的免疫治療生物標志物?
發布者:admin瀏覽次數:發布時間:2021-04-08
什么是免疫治療?
惡性腫瘤是機體正常細胞惡變的產物, 具有不斷增殖并有可能在體內轉移的特點。為了生存和生長, 腫瘤細胞能夠采用不同策略抑制人體的免疫系統, 使其不能正常地殺傷腫瘤細胞, 從而在抗腫瘤免疫應答的各階段得以幸存。
人體免疫系統中負責監督和殺傷腫瘤細胞的主要細胞亞群包括殺傷性 T 細胞和 NK 細胞, 當腫瘤細胞在人體內無序分化并不受控制地增殖, 而殺傷細胞活性減弱, 不能有效地清除腫瘤細胞, 重大疾病就發生了。
 
目前,PD-1/PD-L1抑制劑已經在美國FDA已獲批包括惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、經典型霍奇金淋巴瘤、原發性縱膈大B細胞淋巴瘤、尿路上皮癌、結直腸癌、胃癌、肝癌、高微衛星不穩定性(MSI-H)癌癥、宮頸癌、梅克爾細胞癌等十幾個癌種的多個適應癥。
 

 
但是單藥使用PD-1/PD-L1抑制劑,有效率為20%-40%。(經典型霍奇金淋巴瘤例外,該癌種單藥使用PD-1,有效率高達80%)。
 
如何預測免疫檢查點抑制劑療效
目前較為科學深入研究跟PD-1抗體療效相關性較大的生物標志物(Biomarkers)主要包括:PD-L1表達、腫瘤突變負荷(TMB)和衛星不穩定性(MSI)。
 
具有這些分子特征,PD-1的療效會更好
 
1、PD-L1表達陽性
PD-L1表達程度分為三個等級:高表達(≥50%)、表達(≥1%)和不表達(<1%),高表達的患者使用PD-1/PD-L1抑制劑效果較好,因此PD-L1高表達的實體瘤患者推薦使用,表達及不表達的實體瘤患者可根據具體情況選擇使用。
● PD-L1表達預測療效
以非小細胞肺癌(NSCLC)為例,NCCN指南中明確提出對于無明確驅動基因突變的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者可以進行PD-L1的檢測,篩選可用PD-1抑制劑Keytruda或PD-L1抑制劑Tecentriq。
 
同時,在NSCLC的 NCCN 2018 V3版,指出在驅動突變的NSCLC的PD-L1檢測及后續治療方面,不再推薦一些驅動突變TKI(如ALK/EGFR/ROS-1/BRAF等突變)治療進展患者的后續診療選擇PD-L1檢測及PD-1免疫治療藥物。不過有數據顯示,PD-L1免疫抑制劑對驅動突變的患者有效。
● PD-L1表達結果如何用藥
1.PD-L1表達≥50%,Keytruda。
2.PD-L1表達≥1%,Keytruda或Tecentriq。
3.PD-L1表達<1%,Opdivo或Tecentriq。
4.PD-L1表達未知,Opdivo或Tecentriq。
 
2、腫瘤突變負荷(TMB)高
腫瘤突變負荷(TMB)是一種定量的生物標志物,它反映了腫瘤細胞所攜帶的突變總數。具有高TMB的腫瘤細胞具有較高的新抗原水平,這被認為可以幫助免疫系統識別腫瘤并刺激抗腫瘤T細胞的增殖和抗腫瘤反應。
 
目前為止,學術界都認為直接測定腫瘤組織中的突變數量,也就是腫瘤突變負荷(TMB),是可以預測PD-1抗體等免疫治療的療效的。
 



 
此前,JohnsHopkins Kimmel癌癥中心的研究人員曾在《新英格蘭醫學雜志》上公開發文:表示“突變負荷”或腫瘤DNA中存在的突變數目是預測檢查點抑制劑的這類免疫療法針對不同癌癥產生反應的良好標志物。
 
近期,《Journal of Clinical Oncology》雜志發表了一項重要的研究結果,對240名在美國紐約紀念斯隆-凱特琳癌癥中心接受PD-1藥物治療的晚期肺癌患者數據進行匯總和分析。結果發現,腫瘤突變負荷TMB越高,患者的有效率越高、生存期越長—TMB數值高于中位數的患者,治療有效率為38.6%;TMB數值低于中位數的患者,治療有效率為25.1%。此外,分析PD-1藥物獲益及未能獲益的兩組患者的TMB,發現明顯差異:獲益患者中位8.5個突變/Mb vs 未獲益患者 6.6個突變/Mb。
 
2018年2月5日,BMS宣布Checkmate-227最新研究結果,在腫瘤突變負荷高(≥10個突變/Mb)的非小細胞肺癌患者的一線治療中,PD-1聯合CTLA-4相比于化療,顯示出具有高度統計學意義的無進展生存期益處,而與PD-L1表達如何無關。
 
 

總之,TMB的意義在于:過去因為PD-L1表達而限制于接受PD-1免疫治療的患者,可以通過TMB的檢測,有機會接受免疫治療。
 
3、MSI-H/dMMR的患者
2017年5月美國FDA宣布:加速批準PD-1抗體,Pembrolizumab(帕博利珠單抗,Keytruda,可瑞達/鍵痊得,簡稱“K藥”)用于確定有高度微衛星不穩定性(MSI-H)或錯配修復基因缺陷(dMMR)的不可切除的或轉移性實體腫瘤患者。這是FDA首次批準不以腫瘤部位為參考,僅依靠生物標志物來進行的治療方案。
 
也就是說,MSI-H的病人,接受PD-1抗體治療,有效率高,而MSS的病人,則有效率低。
 
帶有MSI-H/dMMR變異的腫瘤分布非常廣泛,出現在結直腸癌、子宮內膜癌、胃癌、肝細胞癌、壺腹癌、甲狀腺癌、皮膚癌、卵巢癌、子宮頸癌、食管腺癌、軟組織肉瘤、頭頸部鱗癌、腎細胞癌、尤文氏肉瘤、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌等多個癌種中。也就是說,上述腫瘤患者均有可能從免疫治療中獲益。
 
以上3個生物標志物只要有任何一個有表達/高/不穩定,在排除驅動基因突變后,均可選擇PD-1治療。
 
免疫療法是近幾年腫瘤治療研究領域的熱點,其中PD-1/PD-L1檢查點抑制劑在癌癥治療中取得了令人矚目的成果。醫臻基因基于現有測序平臺開展廣泛的腫瘤NGS基因檢測,力求為臨床對腫瘤患者的精準診療提供更有利條件,為患者個體化的用藥方案提供更多的參考建議,其中包括腫瘤639、447、800基因,可實現與腫瘤相關的化療藥物、靶向藥物、免疫藥物的敏感性和毒副作用全面判讀,能夠更好的輔助臨床預測獲益情況,指導患者進行個性化治療。

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